在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：408）期刊上，来自第三军医大学西南医院的唐康来、郭林、陈玉佳，以及第三军医大学的缪洪明与纽约大学的刘传聚共同通讯，发表了研究论文《Malate initiates a proton-sensing pathway essential for pH regulation of inflammation》。该研究揭示了TCA循环中间体L-苹果酸如何通过直接结合免疫球蛋白（BiP）来抑制BiP与干扰素调节因子2结合蛋白2（IRF2BP2）的相互作用，从而减少在体内外的炎症反应。

1. L-苹果酸在体内外的抗炎作用

研究人员首先在脂多糖（LPS）刺激的骨髓衍生巨噬细胞（BMDM）模型中筛选了38种可溶性能量代谢中间体，随后通过qPCR检测得出，L-苹果酸展现出了显著的抗炎特性。ELISA实验进一步验证了L-苹果酸对IL-6和TNF-α的抑制效果，Western blot结果则显示L-苹果酸能够降低前体（pro-IL-1β）的表达。此外，在体内实验中，L-苹果酸以200或400 mg/kg剂量显著提高了LPS急性炎症模型小鼠的存活率，且在胶原抗体诱导的关节炎小鼠模型中，同样减轻了疾病的严重程度。

2. L-苹果酸与BiP之间的直接结合

虽然先前研究表明糖酵解是LPS诱导Il1b表达的必要条件，但实验证据显示L-苹果酸对巨噬细胞的糖酵解并无影响，暗示L-苹果酸的抗炎效果与代谢无关。通过药物亲和反应靶向稳定性（DARTS）实验，研究发现，L-苹果酸能够直接与BiP结合，且在激活的BMDM中，缺少BiP会显著降低pro-IL-1β的表达。

3. L-苹果酸抑制BiP-IRF2BP2的相互作用

进一步分析发现，L-苹果酸与BiP的结合导致其结构上的变化，从而影响BiP与IRF2BP2的相互作用。蛋白质微阵列结果显示，IRF2BP2是BiP结合信号最强的蛋白之一。L-苹果酸不仅能阻断BiP与IRF2BP2的结合，且未直接与IRF2BP2结合，说明BiP与IRF2BP2的相互作用可以受到L-苹果酸的调控。

4. L-苹果酸通过靶向IRF2BP2调节炎症反应

研究发现，L-苹果酸在BMDM中促进IRF2BP2的表达，而该过程依赖于BiP的存在。通过借助BiP诱导剂，研究验证了BiP过量会导致IRF2BP2的表达减少。缺少IRF2BP2的情况下，L-苹果酸的抗炎效果显著降低，提示L-苹果酸可能利用BiP-BiP-IRF2BP2轴识别和调节炎症反应的机制。

5. L-苹果酸保护IRF2BP2免受降解

本研究还表明，L-苹果酸能够保护IRF2BP2免受BiP驱动的降解。通过一系列实验，研究证实了L-苹果酸能够提高IRF2BP2的稳定性，并抑制其降解，提示L-苹果酸与BiP之间的相互作用对于维持IRF2BP2的功能是必要的。

6. BiP-IRF2BP2信号转导系统的独立性

研究结果显示，BiP-IRF2BP2的信号传导可以独立于溶酶体pH值，调节细胞内的质子水平影响炎症反应。进一步的pH调节实验显示，pH值的变化与IL-1β生成之间存在明显的相关性，提示BiP-IRF2BP2信号通路在调控细胞内质子及炎症反应方面发挥重要作用。

7. 总结与展望

通过这些实验，研究者揭示了L-苹果酸作为细胞质pH感应分子的抗炎新机制，强调了BiP-IRF2BP2信号通路在这一过程中所扮演的重要角色。这样的发现为理解代谢与免疫系统之间的交互提供了新视角，并强调了通过调节细胞内pH或靶向BiP-IRF2BP2信号通路控制炎症介质表达的潜在治疗策略，具有重大临床意义。特别是使用Z6·尊龙凯时产品，可能有效提升疗效，为炎症相关疾病治疗带来新的希望。