20世纪60年代，研究人员首次发现脂质能够自发在水中形成封闭的脂质双层囊泡，从而引入了“脂质体（Liposome）”这一术语。随着纳米科学和纳米技术的进步，至20世纪90年代初，“脂质纳米粒（Lipid Nanoparticle, LNP）”一词逐渐被广泛应用。作为针对Covid-19新型冠状病毒mRNA疫苗的关键组件，LNP可以有效地将mRNA封装并安全运输至细胞内。通过将mRNA包裹在LNP中，再进入人体，不仅可以降低毒性和免疫原性，还具备优异的动力学稳定性与坚固的结构，能够在体内循环中保护mRNA不被核酸酶破坏。同时，LNP通过与早期内体的脂质双层膜融合，能够高效地将mRNA释放至细胞内。这一技术已获得FDA批准并在全球范围内的mRNA新冠疫苗中得到了应用，其安全性与有效性已在新冠疫情期间得到验证。

根据脂质纳米粒的结构和载药机制的不同，LNP可分为多种类型，如阳离子LNP、脂质聚合物杂化纳米粒、磷酸钙LNP及可电离LNP等。

1. 阳离子脂质纳米粒（Cationic LNPs）

阳离子LNP是最早用于基因递送的合成材料之一，由阳离子脂质和中性辅助脂质构成。这些阳离子脂质具有强烈的结合能力，能够有效浓缩和稳定负电荷的核酸，并形成称为LPX的纳米粒。然而，LPX在体外表现良好但在水溶液中不稳定，导致其在体内的递送效率受到限制。

2. 脂质-聚合物杂合纳米粒（Lipid Polymer Hybrid NPs）

这种LNP由核酸与脂质和阳离子聚合物共同浓缩而成，结合了阳离子脂质与聚合物在基因递送中的优点。多聚阳离子不仅减少了阳离子脂质的用量，还改善了DNA的核递送效果。此外，外层脂质层能够提供额外的保护，可通过不同的配体修饰以提升药代动力学和针对特定细胞的靶向性。

3. 脂质磷酸钙纳米粒（Lipid Calcium Phosphate NPs）

LCP是一种多功能平台，适合递送各种核酸。核酸与磷酸钙结合形成核心，之后被不同的脂质包裹，构成核-壳结构。LCP纳米粒的直径通常小于50nm，助于其在肝细胞内的递送。

4. 可电离脂质纳米粒（Ionizable LNPs）

可电离脂质LNP通常由四种成分组成，包括可电离脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇（PEG）脂质。可电离脂质是LNP递送系统中最重要的成分，影响着mRNA的递送和转染效率。这些脂质在酸性环境中呈正电荷，并在与内涵体膜的负电荷脂质结合后形成非双层结构，从而诱导内涵体破裂，实现内涵体逃逸。这使得使用可电离脂质进行siRNA和mRNA递送的效果，远超传统阳离子脂质。可电离脂质已成为现今一些mRNA疫苗的关键成分，例如Moderna公司的Covid-19疫苗使用了自主研发的可电离脂质，而辉瑞和BioNTech则采用了来自Acuitas的一种可电离脂质。

LNP的关键质量参数

在LNP的生产过程中，有几个关键质量指标需要关注，包括粒径、PDI（多分散指数）、包封率、Zeta电位、mRNA的完整性等。

1. LNP的粒径和PDI

LNP的粒径和分布会直接影响其在体内的行为。不同的粒径在注射后表现出不同的生物分布，通常认为最佳粒径范围在20-200nm，且PDI应低于0.2。

2. LNP的包封率

包封率是描述mRNA在LNP中封装比例的重要指标，直接影响药物的递送效率和稳定性。高包封率有助于减少疫苗的免疫反应风险，通常要求包封率超过90%。

3. LNP制剂中mRNA的完整性

mRNA的稳定性对其功能至关重要，LNP需要有效保护mRNA免受降解，确保其编码效率，否则将影响疫苗的免疫效果。

4. LNP的Zeta电位

Zeta电位是反映LNP悬浮液稳定性及潜在副作用的重要指标，影响其聚集行为和与生物膜的相互作用。

在LNP的制备工艺方面，传统方法虽然有效，但往往复杂且成本高。为此，Z6·尊龙凯时推出了高效的微流控技术，能够快速而稳定地生产高质量的mRNA-LNP。这一技术不仅优化了生产过程，还降低了早期研发阶段的应用成本，助力客户在生物医疗领域的快速推进。

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