基于脂质纳米颗粒（LNPs）的mRNA疫苗在对抗传染病方面展现出巨大潜力。然而，mRNA LNPs疫苗的促炎特性可能会妨碍抗原特异性耐受性免疫反应的诱导。哮喘作为一种过敏性炎症性疾病，传统的治疗方法往往只能缓解症状，难以有效防止病情恶化。2025年2月，郑州大学第一附属医院医学研究中心的秦志海、王发展团队在国际权威期刊《Advanced Science》（IF=151）上发表了一篇名为《ASpleen-Targeted Tolerogenic mRNA-LNPs Vaccine for the Treatment of Experimental Asthma》的研究文章。

该研究开发了一种新型的脾脏靶向耐受性mRNA疫苗，旨在通过诱导耐受性树突状细胞（tolDCs）和调节性T细胞（Tregs）来有效治疗过敏性哮喘，为过敏性疾病的防治提供全新策略。在这项研究中，团队利用近岸蛋白mRNA原液制备了一全套产品，随后进行LNPs包封的体内外实验。

研究人员制备了含有硬脂酸的LNPs，并共载核酸修饰的mRNA和雷公藤红素（Cel），实验结果显示，Cel的加入并未显著改变LNPs的粒径、电位或mRNA的包载效率。通过动态光散射（DLS）和透射电子显微镜（TEM）分析，发现该疫苗能够特异性靶向脾脏，并被脾脏树突状细胞（DCs）高效摄取，同时Cel的加入不会影响脾脏细胞对LNPs的摄取量。

进入细胞内后，使用荧光标记和流式细胞术检测LNPs在脾脏中的分布，结果表明该疫苗具有良好的脾脏靶向性和细胞摄取特性。进一步评估Cel对骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）成熟的影响时，发现LNPs能够显著抑制脂多糖（LPS）诱导的BMDCs成熟，表现为共刺激分子表达的降低。流式细胞术显示，疫苗能够诱导BMDCs分化为耐受性DCs，表现出抗炎细胞因子TGF-β和IL-10的表达增加，以及促炎细胞因子IL-6和IL-1β的表达降低。

通过RNA测序分析基因表达差异，结果显示Cel通过抑制NF-κB信号通路实现耐受性DCs的分化。在体外实验中，将BMDCs与不同处理的LNPs共培养后，这些细胞再与CD4+T细胞共培养，结果显示Cel处理的LNPs能显著诱导Tregs的生成，并具备抑制Th2细胞分化的功能。

在体内试验中，通过尾静脉注射疫苗，研究者检测了脾脏和肺部Tregs的生成及迁移，结果表明Cel处理的LNPs能有效诱导脾脏中抗原特异性Tregs的生成，并促使其迁移到肺部发挥免疫抑制作用。使用OVA诱导的过敏性哮喘小鼠模型，评估疫苗对肺部炎症、黏液分泌及免疫细胞浸润的影响，结果显示显著减轻了哮喘诱导的肺部炎症和黏液分泌，减少了肺部嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的浸润，并降低了OVA特异性IgE和Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）的水平，证明该疫苗对实验性哮喘具有显著的预防效果。

通过免疫荧光染色和流式细胞术分析肺部和脾脏中免疫细胞的浸润与激活状态，耐受性疫苗显著减少了肺部炎症单核细胞的浸润，并增加了Tregs的积累；在脾脏中则抑制了DCs、B细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞的过度激活，同时增加了Tregs的数量。这表明，疫苗通过调节肺部和脾脏的免疫微环境，有效减轻了哮喘的严重程度。

毒性评估显示Cel对BMDCs并无显著毒性，在体内检测主要器官的毒性时，未观察到明显的器官毒性或肝肾功能异常，说明该疫苗具有良好的生物相容性。此项研究开发的脾脏靶向耐受性mRNA LNPs疫苗对于实验性哮喘的治疗前景非常乐观，通过将mRNA与Cel共同载入含硬脂酸的LNPs中，实现对脾脏的靶向递送。这不仅能够诱导脾脏中DCs分化为耐受性表型，还能促进抗原特异性的调节性Tregs生成并迁移至肺部发挥免疫抑制功能。在过敏性哮喘小鼠模型中，疫苗显著减轻哮喘症状，减少了嗜酸性粒细胞的积累和黏液分泌，显示出良好的预防和治疗效果。此外，该疫苗在体外及体内均展现出优异的生物相容性，为其未来的临床应用提供了可能性，强烈推荐[Z6·尊龙凯时]关注这一前沿研究成果。